11月18日，资本邦了解到，杭州索元生物医药股份有限公司(下称“索元生物”)回复科创板IPO二轮问询。

图片来源：上交所官网

在科创板IPO二轮问询中，上交所主要关注公司核心技术、临床试验情况、市场空间、商业模式、专利保护期、外部顾问、无形资产出资、控股股东、研发费用等10个问题。

关于核心技术，上交所要求发行人进一步说明：(1)“在人类全基因组中寻找生物标志物逐步成为新的发展趋势”的具体表现，公司相关技术平台的核心技术在2011年即已研发成功，除公司外，其他公司或研究机构等对类似技术的研发、运用情况和取得的成果，“逐步成为新的发展趋势”与“在全球范围内尚不存在其他类似公司”的表述是否存在矛盾;(2)药物基因组生物标志物系基于“数据驱动”，不同于前两代生物标志物，请充分说明该技术方式或研发理念可能存在的问题或风险，对后续研发的影响，以及公司的应对措施，并有针对性地揭示风险;(3)类似技术既已“逐步成为新的发展趋势”，在原研方开展的诸多临床研究和研发过程中，是否存在已采用类似技术进行生物标志物的研究，但仍然研发失败，或原研方认为采用该等技术也无法成功发现生物标志物的情形，公司在收购相关研发管线的过程中，通过何种方式排除上述风险;(4)公司研发管线均为授权引进，公司核心技术在研发中发挥的作用和具体体现;(5)目前用于寻找生物标志物的样本系血浆样本还是其他样本，公司核心技术与采购测序服务之间的关系。

索元生物回复称，药物基因组生物标志物按照功能用途可以分为预测性生物标志物(预测药物有效性)、安全性生物标志物(预测药物不良反应)。在新药研发中引入的预测性生物标志物可分为三类：第一类生物标志物是以已知的药物靶点本身的表达水平或基因变异等作为生物标志物;第二类生物标志物是以已知的与药物靶点相关基因或在其信号通路的基因作为生物标志物;第三类生物标志物是在人类全基因组中寻找全新的生物标志物，索元生物通过其独特的生物标志物发现平台寻找第三类生物标志物。

目前使用生物标志物的新药研发中，第一、二类生物标志物仍为主流模式，但存在依赖已有知识、没有或缺乏足够的临床试验样本等局限性。第三类生物标志物突破了上述局限，不但涵盖了第一、二类生物标志物的已知基因，而且是以“数据驱动”为基础在全基因组中寻找全新的生物标志物，该方式不仅仅是对大规模的基因组学数据和临床数据进行统计分析，而且在此之后通过参考相关文献、在动物或细胞株中进行MOA机制研究、模拟临床试验等方式对生物标志物进行确认，通过跨学科的综合论证可以确认索元生物寻找到的第三类生物标志物。因此，公司寻找的第三类生物标志物与第一、二类生物标志物从寻获途径、覆盖范围等方面均存在显著差别。

目前已有利用第一、二类生物标志物实现易瑞沙、奥拉帕利等药物“死药重生”的成功案例。尽管寻找第三类生物标志物已形成趋势，研究机构已完成了至少两百余项挖掘第三类生物标志物的研究，但据公司所知，目前转化成临床上指导用药伴随诊断的第三类生物标志物极少，除公司外取得最快进展的是Dalcetrapib的再开发案例(处于临床III期试验)，且在全基因组中寻找到的预测性生物标志物尚未有成功用于药品上市的先例。此外，公司据公开信息可以查询到至少已有1个安全性生物标志物成功转化案例取得FDA认可，初步完成了向临床实践转化。

虽然索元生物寻找的预测性生物标志物，与安全性生物标志物功能用途不同，属于不同类别，但是两者都是预测药物化合物与生物分子发生相互作用，从方法学上都是以“数据驱动”为基础在全基因组中寻找全新的生物标志物，最终实现向临床实践转化。尽管尚未有在全基因组中寻找到的预测性生物标志物上市，但已有经FDA批准利用在全基因组中寻找到的预测性生物标志物开展的III期临床试验，以及已有在全基因组中寻找到的安全性生物标志物获得FDA认可，也为公司的研发理念也提供了佐证。

索元生物通过独特的生物标志物发现平台和研发模式，克服了缺乏紧密的跨学科整合、缺乏与技术转化相匹配的研发模式这两个造成转化困难的挑战，向原研方收购或引进后期临床试验失败的创新药，通过核心技术发现第三类生物标志物，涵盖已知药物靶点以及其相关信号通路，并突破了其局限性，避免了由于已有知识带来的局限。公司采用的“数据驱动”理念寻找第三类生物标志物，用于再次开发曾经失败的创新药。

尽管该研发理念符合目前精准医学的趋势，但公司的研发模式处于全球新药研发领域的前沿，具备创新性和突破性，在全球范围内尚未有成功的先例，因此公司的整体研发模式面临着一系列与传统新药研发模式不同的风险，包括但不局限于下列风险：能否成功找到生物标志物的风险;寻获到的生物标志物能否在新的临床试验中被验证的风险。

发现全新的生物标志物属于源头创新，尤其是为首创新药寻获药物基因组生物标志物，历来是精准医疗的主要障碍。公司发现潜在生物标志物的过程，需要依赖多学科专家的紧密合作，是一项复杂的系统性工程，需要跨学科的专业知识、技术诀窍及丰富的实际经验。尽管公司生物标志物发现平台是以“数据驱动”，突破传统的基于已知药物靶点以及其上下游已知信号通路基因寻找生物标志物的局限性，但仍需要以药学、临床医学、分子生物学、生物信息学、基因组学、遗传学和统计学等科学成果为基础，尤其是目前科学界对于很多重大疾病，如阿兹海默症、精神分裂症、抑郁症、脑胶质瘤等疾病的复杂分子机制了解甚少，上述因素为公司发现药物基因组生物标志物带来了挑战，公司无法保证能为每一个管线均成功地寻获到可预测药效的生物标志物。

公司自2014年引进DB102管线后开始寻找生物标志物，于2016年成功找到生物标志物DGM1，目前正在开展两项国际多中心III期临床试验;自2017年引进DB104管线后于2019年成功找到生物标志物DGM4，预计2021年末前申请国际多中心IIb期临床试验;自2020年引进DB107管线后，于2021年成功找到生物标志物。

虽然公司已为DB102、DB104、DB107发现全新生物标志物，但公司是否能够成功发现其他生物标志物及发现生物标志物的时间仍存在不确定性。

DB103自2015年引进后，截至本问询函回复出具日，尚未寻找到生物标志物，由此可见发现生物标志物的难度较大，同时也反映公司所在领域具有较高的技术壁垒。由于公司独特的研发模式，在收购或引进管线时向原研方支付极低的首付款，因此即使公司无法为该管线找到生物标志物，其损失仅为人工成本、全基因扫描费用及极少的首付款(如DB103获全球授权的首付款为零)，有效地控制了前期投入。

公司独特的新药研发模式的风险主要集中在发现生物标志物阶段。而公司一旦发现全新的药物基因组生物标志物，则奠定原研方已失败药物“死药重生”、重获临床价值的基础。由于公司引进的管线通常都已完成数百到数千例受试者的临床试验，通常药物的安全性已获得充分验证，而药物疗效也已在生物标志物阳性病人中通过模拟临床试验得到验证，这些因素都将显著降低研发风险、提高后续临床试验的成功率。由于原研方已经完成了临床I期、II期或III期试验，例如DB102，公司无需重复开展原研方的临床I期和II期试验。

尽管该等临床试验不是由公司完成，但该等临床试验的完整数据及其使用权均归公司拥有，公司在自行开展的DB102临床III期试验IND申报资料中已包括了上述临床试验数据，并获批开展在生物标志物指导下的临床III期试验。

对于未使用生物标志物的传统创新药研发企业，尽管其独立完成临床I期、II期、III期试验，但此类企业开展的临床I期、II期、III期试验到最终获批上市的成功率分别为7.6%、14.6%、51.5%，而公司在生物标志物指导下的临床III期试验到最终获批上市的成功率不低于65.5%18，高于未使用生物标志物指导下的临床III期试验到最终获批上市的成功率。

同时，根据研究文献，在失败的临床III期试验中，因药物有效性方面和安全性方面原因导致失败的比例分别约为50%和30%19，而公司所收购或引进的管线的安全性已在原研方开展的后期临床试验中得到充分验证，因此公司开展的临床III期试验预计将排除由于安全性原因导致失败的因素，从而进一步提高临床III期试验的成功率。

公司在生物标志物研发领域已深耕近十年，引入8个新药研发管线已积累了丰富的经验，在此基础上公司能够更有效地筛选及引进最有希望发现生物标志物的项目。

同时，公司积极探索或使用各项前沿技术用于寻找生物标志物，进一步增加成功发现生物标志物的几率。除SNP芯片扫描和NGS用于全基因组扫描来获取基于DNA序列的生物信息数据来寻找生物标志物外，公司根据生物标志物的不同形态、特征以及技术工具等因素的差异，着手应用全基因组表观遗传学、游离RNA转录组、脑电波技术、融合基因技术、蛋白质组学等前沿技术，为后续寻找生物标志物进行的大数据分析等核心环节提供底层技术手段和数据来源。例如，公司与清华大学统计学研究中心就脑电波技术、与中国医学科学院基础医学研究所就DB104及其生物标志物DGM4的MOA开展了技术合作。

截至本问询函回复出具日，公司共有DB102~DB109八个研发管线。对于DB108和DB109，根据其目前的研发进展，尚未开展全基因组扫描;除DB108和DB109之外的研发管线，均已完成全基因组扫描。

公司通过独特的生物标志物发现平台开展方案设计、样本分组、样本处理、全基因组扫描及扫描结果分析，根据分析结果如发现候选生物标志物，则开展独立验证，如通过独立验证，则最终确定发现生物标志物。

其中，只有在全基因组扫描环节，公司需将样本交付IlluminaInc.及NovogeneCorporation,Inc.等第三方公司进行SNP全基因组芯片扫描或全基因组DNA测序。第三方测序公司将扫描结果以数据文件的形式交付公司，公司后续对这些庞大的原始数据进行一系列数据处理，进行各种复杂的大数据分析来寻找生物标志物。

基因扫描/测序本身已属于一种成熟技术，科研机构、医院、新药研发企业等通常不会自行进行基因扫描/测序，而是将扫描/测序服务外包给第三方服务提供商，由第三方测序公司进行DNA扫描属于行业惯例。

全基因组扫描的目的是取得生物信息数据，其之前的方案设计工作以及其后的扫描结果分析工作通常是基因组学的难点，这两部分工作在利用基因组学开发创新药物的生物标志物过程中尤其困难。方案设计、扫描结果分析以及后续的独立验证工作皆由公司自主完成，以最终确定发现生物标志物。

关于商业模式，问询回复认为，发行人目前研发管线未集中在罕见病，理由为全部在研管线涉及的适应症，均不在中国《第一批罕见病目录》中，并且弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，脑胶质瘤(GBM)以及急性髓系白血病(AML)三项适应症符合美国罕见病定义，其他四项适应症均不符合美国罕见病定义。公开信息显示，发行人研发管线针对的治疗领域，存在治疗方法有限、病因不明确、属于研发热门领域但多年未有上市新药等情况。

上交所要求发行人进一步说明：(1)对发病人数较少的适应症，仅以不在第一批罕见病目录，即认为其不属于罕见病，是否准确;(2)目前研发管线集中在难治疾病，如难治性抑郁、阿尔兹海默症等，是否为公司主动选择，对研发难度和研发风险的影响。

索元生物回复称，公司依托独特的生物标志物发现平台，将研发管线聚焦于肿瘤及中枢神经疾病领域，开发多款面向全球市场的首创新药(First-in-class)或一类新药，来解决全球患者在这两大疾病领域的重大未满足临床需求。公司目前主要的研发管线均存在严重未满足临床需求、市场空间大的特点，系公司根据内部管线引进标准，以极低首付款下进行的主动选择，且符合公司发展战略，同时，由于该等管线主要为首创新药，因此存在一定研发难度和研发风险。

公司凭借自身丰富的行业内信息渠道，并结合专业数据库与公开信息检索获取原研药厂临床试验后期失败管线信息并建立了专属候选药物数据库。公司根据自身产品管线治疗领域战略布局情况，对潜在收购管线进行初步评估。对于适合继续推进引进或收购的管线，公司将与原研方接洽，对于拟引进或收购管线进行全面尽调。

在全面尽调过程中，公司商务拓展部、新药研发中心、临床研发中心、大数据组学部门、法务部等多部门协同合作，对拟收购药物进行全面评估。评估标准包括已充分验证安全性、对部分受试者显示疗效(候选药物对临床试验的部分受试者显示出更好的疗效，可能存在基因相关性)、原研方临床试验的受试者及临床试验样本充足，以及候选药物具备较好的市场前景和竞争格局。

根据上述评估标准，公司主动选择存在严重未满足临床需求、市场空间大的药物。

此外，FDA针对严重疾病制订了审评、审批鼓励政策，其中“快速审评通道”(FastTrack)政策旨在鼓励新药的研发，通过加速审评、审批的鼓励政策，FDA希望能够使严重疾病患者尽早用上新药。FDA快速通道获批标准中包括“满足严重疾病领域的未满足临床需求”，指新药可以填补不存在现有疗法的空白或可能优于现有疗法。FDA指出，“严重疾病是其快速审评通道政策的重心”，“艾滋病、阿尔兹海默症、心脏衰竭以及癌症都是明显的严重疾病，而癫痫、抑郁症以及糖尿病也应被认为是严重疾病”40。公司研发管线中存在阿尔兹海默症、抑郁症以及癌症等严重疾病，符合药品监督管理部门政策鼓励方向。公司DB102治疗GBM已获得了FDA授予的快速审评通道资格。

前述适应症弥漫性大B细胞淋巴瘤、脑胶质瘤、精神分裂症、难治性抑郁症、阿尔茨海默症等疾病的目前现有疗法的疗效均不理想，存在严重未满足临床需求，需要通过研究新的药物作用机制，研发创新药加以解决。但以往针对该等适应症的创新药研发成功几率较低，主要原因之一系缺乏正确生物标志物的指导。

基于生物标志物的精准医疗疗法能够为患者带来更为有效的个体化医疗方案，因而有效提高创新药传统上难以治疗的疾病的重要途径之一。比如Plexxikon针对B-Raf突变开发出B-Raf抑制剂维罗非尼，并很快在临床试验中证明维罗非尼对含有B-Raf突变的黑色素瘤有着非常显著的疗效。

此外，如HER2、EGFR、K-Ras以及BRCA1/2等生物标志物在攻克乳腺癌、肺癌以及卵巢癌等一系列难治疾病领域首创新药开发过程中发挥了至关重要的作用。以往创新药开发在抑郁症、阿尔兹海默病等难治疾病领域多年未取得突破，重要原因之一是缺乏正确生物标志物的指导。精准医疗在CNS疾病的治疗中仍处于探索阶段，全球范围内多年来尚未出现真正具有新作用机制的创新药物。

相比肿瘤类疾病，CNS疾病的发病机制更为复杂，可能是由多种已知或未知因素引起，很难用动物模型模拟，临床指标也没有客观的量化指标，通常是以量表形式体现，因此对寻找生物标志物过程中开展的相关大数据分析造成了较大困难。

在管线收购过程中，公司对该等管线的研发难度和研发风险进行了充分评估，公司凭借核心技术已寻获到部分在研药物的生物标志物。公司自2017年引进用于治疗难治性抑郁DB104，2019年成功找到了生物标志物DGM4，DB104有望成为第一个中枢神经类伴随诊断的药物。

但公司于2015年引进精神分裂症治疗药物DB103、2019年和2021年分别引进两款阿尔茨海默症治疗药物DB105和DB109，都还在生物标志物研究过程中。DGM4的研究成功，既是建立在DB103生物标志物研究总结的宝贵经验基础上，也为DB103、DB105以及DB109等CNS领域疾病相关管线的后续研发进一步积累了成功经验。

根据对“问题1关于核心技术”的回复所述，使用传统模式下寻找到的生物标志物进行新药开发的III期临床试验成功率可达到68.2%，其总体临床试验成功率约15.9%，高于未使用生物标志物进行新药开发的7.6%，公司寻找生物标志物的方式与传统模式不具有完全的可比性，但寻找到的生物标志物具有更高的可靠性，理论上可以预期公司临床III期试验成功率等于或高于68.2%。且公司在寻获生物标志物后方开展后期临床试验，因此能有效应对该等适应症创新药的研发难度，并控制研发风险。

一个首创新药从靶点确立、高通量化合物筛选、临床前试验、临床I期、II期试验到III期试验完成通常需要十余年漫长的研发过程、上十亿美金的投入，而且有很高的研发风险，进入临床I期的首创新药最终成功上市的比例较低。

大部分按传统模式研发首创新药的欧美生物科技公司通常聚焦在单一管线上，如公司收购管线的原研方Tocagen及Sunesis。

而公司特有的研发模式使得公司陆续以极低的首付款成本，引进或收购了针对不同靶点的8个研发管线，大部分为首创新药(First-in-class)且拥有全球或全球绝大部分地区权益，并涉及7个适应症，所在疾病领域未满足临床需求较大。公司保有上述丰富多样研发管线的模式通常是国际大药企的研发策略。

同时，公司在现有研发模式下持续引进或收购研发管线，使得公司可以进一步控制研发风险。（陈蒙蒙）